Using the “reverse Warburg effect” to identify high-risk breast cancer patients: Stromal MCT4 predicts poor clinical outcome in triple-negative breast cancers

We have recently proposed a new model of cancer metabolism to explain the role of aerobic glycolysis and L-lactate production in fueling tumor growth and metastasis. In this model, cancer cells secrete hydrogen peroxide (H2O2), initiating oxidative stress and aerobic glycolysis in the tumor stroma. This, in turn, drives L-lactate secretion from cancer-associated fibroblasts. Secreted L-lactate then fuels oxidative mitochondrial metabolism (OXPHOS) in epithelial cancer cells, by acting as a paracrine onco-metabolite. We have previously termed this type of two-compartment tumor metabolism the “reverse Warburg effect,” as aerobic glycolysis takes place in stromal fibroblasts, rather than epithelial cancer cells. Here, we used MCT4 immunostaining of human breast cancer tissue microarrays (TMAs; >180 triple-negative patients) to directly assess the prognostic value of the “reverse Warburg effect.” MCT4 expression is a functional marker of hypoxia, oxidative stress, aerobic glycolysis and L-lactate efflux. Remarkably, high stromal MCT4 levels (score = 2) were specifically associated with decreased overall survival (<18% survival at 10 years post-diagnosis). In contrast, patients with absent stromal MCT4 expression (score = 0), had 10-year survival rates of ∼97% (p-value < 10−32). High stromal levels of MCT4 were strictly correlated with a loss of stromal Cav-1 (p-value < 10−14), a known marker of early tumor recurrence and metastasis. In fact, the combined use of stromal Cav-1 and stromal MCT4 allowed us to more precisely identify high-risk triple-negative breast cancer patients, consistent with the goal of individualized risk-assessment and personalized cancer treatment. However, epithelial MCT4 staining had no prognostic value, indicating that the “conventional” Warburg effect does not predict clinical outcome. Thus, the “reverse Warburg effect” or “parasitic” energy-transfer is a key determinant of poor overall patient survival. As MCT4 is a druggable target, MCT4 inhibitors should be developed for the treatment of aggressive breast cancers, and possibly other types of human cancers. Similarly, we discuss how stromal MCT4 could be used as a biomarker for identifying high-risk cancer patients that could likely benefit from treatment with FDA-approved drugs or existing MCT-inhibitors (such as, AR-C155858, AR-C117977 and AZD-3965)

Evidence for a stromal-epithelial “lactate shuttle” in human tumors: MCT4 is a marker of oxidative stress in cancer-associated fibroblasts

Recently, we proposed a new mechanism for understanding the Warburg effect in cancer metabolism. In this new paradigm, cancer-associated fibroblasts undergo aerobic glycolysis, and extrude lactate to “feed” adjacent cancer cells, which then drives mitochondrial biogenesis and oxidative mitochondrial metabolism in cancer cells. Thus, there is vectorial transport of energy-rich substrates from the fibroblastic tumor stroma to anabolic cancer cells. A prediction of this hypothesis is that cancer-associated fibroblasts should express MCT4, a mono-carboxylate transporter that has been implicated in lactate efflux from glycolytic muscle fibers and astrocytes in the brain. To address this issue, we co-cultured MCF7 breast cancer cells with normal fibroblasts. Interestingly, our results directly show that breast cancer cells specifically induce the expression of MCT4 in cancer-associated fibroblasts; MCF7 cells alone and fibroblasts alone, both failed to express MCT4. We also show that the expression of MCT4 in cancer-associated fibroblasts is due to oxidative stress, and can be prevented by pre-treatment with the anti-oxidant N-acetyl-cysteine. In contrast to our results with MCT4, we see that MCT1, a transporter involved in lactate uptake, is specifically upregulated in MCF7 breast cancer cells when co-cultured with fibroblasts. Virtually identical results were also obtained with primary human breast cancer samples. In human breast cancers, MCT4 selectively labels the tumor stroma, e.g., the cancer-associated fibroblast compartment. Conversely, MCT1 was selectively expressed in the epithelial cancer cells within the same tumors. Functionally, we show that overexpression of MCT4 in fibroblasts protects both MCF7 cancer cells and fibroblasts against cell death, under co-culture conditions. Thus, we provide the first evidence for the existence of a stromal-epithelial lactate shuttle in human tumors, analogous to the lactate shuttles that are essential for the normal physiological function of muscle tissue and brain. These data are consistent with the “reverse Warburg effect,” which states that cancer-associated fibroblasts undergo aerobic glycolysis, thereby producing lactate, which is utilized as a metabolic substrate by adjacent cancer cells. In this model, “energy transfer” or “metabolic-coupling” between the tumor stroma and epithelial cancer cells “fuels” tumor growth and metastasis, via oxidative mitochondrial metabolism in anabolic cancer cells. Most importantly, our current findings provide a new rationale and novel strategy for anti-cancer therapies, by employing MCT inhibitors

Genome of Rhodnius prolixus, an insect vector of Chagas disease, reveals unique adaptations to hematophagy and parasite infection

O artigo apresenta nas duas primeiras páginas nota de correção.Submitted by sandra infurna ([email protected]) on 2016-03-31T12:56:45Z No. of bitstreams: 1 andre_torres_etal_IOC_2015.pdf: 1095119 bytes, checksum: df9054f950a043553746f4758ab01c35 (MD5)Approved for entry into archive by sandra infurna ([email protected]) on 2016-03-31T15:33:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 andre_torres_etal_IOC_2015.pdf: 1095119 bytes, checksum: df9054f950a043553746f4758ab01c35 (MD5)Made available in DSpace on 2016-03-31T15:33:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andre_torres_etal_IOC_2015.pdf: 1095119 bytes, checksum: df9054f950a043553746f4758ab01c35 (MD5) Previous issue date: 2015Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Simon Fraser University. Biological Sciences. Burnaby, BC, Canada.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina / Universidad Nacional del Noroeste de Buenos Aires. Centro de Bioinvestigaciones. Pergamino, Argentina.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia. Departamento de Genética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidad de la República. Facultad de Ciencias. Sección Genética Evolutiva. Montevideo, Uruguay.European Bioinformatics Institute. European Molecular Biology Laboratory. Welcome Trust Genome Campus. Hinxton, Cambridge, United Kingdom.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.University of Notre Dame. Department of Biological Sciences. Notre Dame, IN.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Estadual Paulista. Departamento de Biologia. São Paulo, SP, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.The Barcelona Institute of Science and Technology. Centre for Genomic Regulation. Barcelona, Spain / Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, Spain.Institut de Recherche pour le Development. Centre National de la Recherche Scientifique. Laboratoire d`Evolution, Génome et Spéciation. Gif sur Yvette, France / Université Paris-Sud, Orsay, France.European Bioinformatics Institute. European Molecular Biology Laboratory. Welcome Trust Genome Campus. Hinxton, Cambridge, United Kingdom.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Université François Rabelais. Centre National de la Recherche Sicentifique. Institut de Recherche sur la Biologie de l`Insect. Tours, France.Université Paris-Sud, Orsay, France.Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET). La Plata, Argentina.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia. Departamento de Genética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.University of Toronto. Department of Biology. Mississauga, ON, Canada.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina.Centers for Disease Control and Prevention. Entomology Branch. Division of Parasitic Diseases and Malaria. Atlanta, GA, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia. Departamento de Genética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro. Centro de Biociências e Biotecnologia. Laboratório de Química e Função de Proteínas e Peptídeos. Campos de Goytacazes, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil /Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Biotecnologia Farmacêutica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Centers for Disease Control and Prevention. Entomology Branch. Division of Parasitic Diseases and Malaria. Atlanta, GA, USA.The Barcelona Institute of Science and Technology. Centre for Genomic Regulation. Barcelona, Spain / Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, Spain.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.European Bioinformatics Institute. European Molecular Biology Laboratory. Welcome Trust Genome Campus. Hinxton, Cambridge, United Kingdom.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Politécnico Nacional. Centro de Investigación y de Estudios Avanzados. oDepartment of Physiology, Biophysics and Neuroscience. Mexico City, Mexico.Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Fisiologia e BIoquímica. Belo Horizonte, MG, Brasil.Florida International University. Department of Biological Sciences. Miami, FL, USA.Florida International University. Department of Biological Sciences. Miami, FL, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde. Departamento de Biologia Animal. Seropédica, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.University of Toronto. Department of Biology. Mississauga, ON, Canada.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET). La Plata, Argentina.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal de Minas Gerais.Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Parasitologia. Belo Horizonte, MG, Brasil.The John Hopkins University. Bloomberg School of Public Health. Deparment of Molecular Microbiology and Immunology. Baltimore, MD, USA.Instituto Federal de Educação Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Espirito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Vitória, ES, Brasil.University of Illinois at Urbana–Champaign. Department of Entomology. Urbana, IL, USA.Instituto Federal de Educação Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.The Barcelona Institute of Science and Technology. Centre for Genomic Regulation. Barcelona, Spain / Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, Spain.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil./ Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal de Uberlândia. Faculdade de Computação. Instituto de Genética e Bioquímica. Laboratório de Bioinformática e Análises Moleculares. Uberlândia, MG, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, BrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, BrasilUniversity of Santiago de Compostela. Instituto de Investigaciones Sanitarias. School of Medicine– Center for Resesarch in Molecular Medicine and Chronic Diseases. Department of Physiology. Santiago de Compostela, Spain.Virginia Polytechnic Institute. Department of Biochemistry. Blacksburg, VA, USA.University of Cambridge. Deparment of Veterinary Medicine. Cambridge, United Kingdom.Simon Fraser University. Biological Sciences. Burnaby, BC, Canada.National Institutes of Health. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Section of Vector Biology. Rockville, MD, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro. Centro de Biociências e Biotecnologia. Laboratório de Química e Função de Proteínas e Peptídeos. Campos de Goytacazes, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, BrasilEuropean Bioinformatics Institute. European Molecular Biology Laboratory. Welcome Trust Genome Campus. Hinxton, Cambridge, United Kingdom.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.University of Manitoba.Department of Biological Sciences. Winnipeg, MB, Canada.Centers for Disease Control and Prevention. Entomology Branch. Division of Parasitic Diseases and Malaria. Atlanta, GA, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil..Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.University of Geneva Medical School. Department of Genetic Medicine and Development. Geneva 1211, Switzerland / Swiss Institute of Bioinformatics. Geneva 1211, Switzerland / Massachusetts Institute of Technology. Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory. Cambridge, MA, USA / The Broad Institute of MIT and Harvard. Cambridge, MA, USA.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Leônidas e Maria Deane. Grupo de Pesquisa em Ecologia de Doenças Transmissíveis na Amazônia. AM, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal de Uberlândia. Faculdade de Computação. Instituto de Genética e Bioquímica. Laboratório de Bioinformática e Análises Moleculares. Uberlândia, MG, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Parasitologia. Belo Horizonte, MG, Brasil.National Institutes of Health. National Center for Biotechnology Information. Rockville, MD, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Médicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET). La Plata, Argentina.Universidade Estadual Paulista. Departamento de Biologia. São Paulo, SP, Brasil.European Bioinformatics Institute. European Molecular Biology Laboratory. Welcome Trust Genome Campus. Hinxton, Cambridge, United Kingdom.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro. Centro de Biociências e Biotecnologia. Laboratório de Química e Função de Proteínas e Peptídeos. Campos de Goytacazes, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.The John Hopkins University. Bloomberg School of Public Health. Deparment of Molecular Microbiology and Immunology. Baltimore, MD, USA.University of Notre Dame. Department of Computer Science and Engineering. Notre Dame, IN.Universidad Nacional de La Plata. Centro Regional de Estudios Genomicos. La Plata, Argentina.Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde. Departamento de Biologia Animal. Seropédica, RJ, Brasil.Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Núcleo de Pesquisas Ecológicas de Macaé. Macaé, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Washington University School of Medicine. McDonnell Genome Institute. St. Louis, MO, USA.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Entomologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Rhodnius prolixus not only has served as a model organism for the study of insect physiology, but also is a major vector of Chagas disease, an illness that affects approximately seven million people worldwide. We sequenced the genome of R. prolixus, generated assembled sequences covering 95% of the genome (∼702 Mb), including 15,456 putative protein-coding genes, and completed comprehensive genomic analyses of this obligate blood-feeding insect. Although immunedeficiency (IMD)-mediated immune responses were observed, R. prolixus putatively lacks key components of the IMD pathway, suggesting a reorganization of the canonical immune signaling network. Although both Toll and IMD effectors controlled intestinal microbiota, neither affected Trypanosoma cruzi, the causal agent of Chagas disease, implying the existence of evasion or tolerance mechanisms. R. prolixus has experienced an extensive loss of selenoprotein genes, with its repertoire reduced to only two proteins, one of which is a selenocysteine-based glutathione peroxidase, the first found in insects. The genome contained actively transcribed, horizontally transferred genes from Wolbachia sp., which showed evidence of codon use evolution toward the insect use pattern. Comparative protein analyses revealed many lineage-specific expansions and putative gene absences in R. prolixus, including tandem expansions of genes related to chemoreception, feeding, and digestion that possibly contributed to the evolution of a blood-feeding lifestyle. The genome assembly and these associated analyses provide critical information on the physiology and evolution of this important vector species and should be instrumental for the development of innovative disease control methods

Bootstrapped phylogram of <i>Rhodnius prolixus</i> midgut lectins aligned with their best matches to the NR database.

<p>Bootstrap values above 50% are shown on the branches. The bottom line indicates 10% amino acid sequence divergence between the proteins. <i>R. prolixus</i> sequences are shown by the notation RP followed by a unique number. The remaining sequences were obtained from GenBank and are annotated with the first three letters of the genus name, followed by the first three letters of the species name, followed by their GenBank GI number. One thousand replicates were done for the bootstrap test using the neighbor joining test.</p

Functional classification of AM-overexpressed transcripts (>10× compared to posterior) from <i>Rhodnius prolixus</i>.

<p>Functional classification of AM-overexpressed transcripts (>10× compared to posterior) from <i>Rhodnius prolixus</i>.</p

Functional classification of gut-overexpressed transcripts (>10× compared to whole body) from <i>Rhodnius prolixus</i>.

<p>Functional classification of gut-overexpressed transcripts (>10× compared to whole body) from <i>Rhodnius prolixus</i>.</p

Cladogram of insect Lysozymes from glycoside hydrolase Family 22.

<p>The <i>R. prolixus</i> sequences are shown by the notation RP- followed by a unique number. The remaining proteins were obtained from GenBank and they are annotated with accession number followed by species name. The dendrogram was generated with the UPGMA algorithm. The branches were statistically supported by bootstrap analysis (cut-off 40) based on 1,000 replicates.</p